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缩合试剂的开展日新月异，从传统试剂到层出不穷的新颖设计，极大有助于了多肽合成技术的革新。新型试剂显著提升了合成效率与纯度，使得肽键的构建更加高效、精准，同时也为科学生命和新药研发给予了重要工具。

3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-b]吡啶-3-基 5-氯噻吩-2-磺酸酯（简称CTSOAt，结构见下图）是一种新型多功能缩合试剂，可以用于促进C-O，C-N，C-C键的形成，能够回收循环使用。在稳定性方面，该试剂可在0℃条件下稳定保存半年，另外，经试验证明，CTSOAt分子中的关键连接为S-O键相连，而非S-N键，而且前者的键能更低，整体结构更加稳定。此外，与存在热稳定隐患的HOAt相比，CTSOAt经DSC和TGA测试证明具有很好的热稳定性。

值得一提的是，经长期验证，基于HOAt结构的缩合试剂通常具有较好的抑制消旋能力。CTSOAt中不仅保留了HOAt的结构片段，其噻吩结构也会与羧酸形成有利的相互作用，进一步促进构型的保持。

CTSOAt作为一种新型多功能的高效缩合试剂，不仅可促进酰胺化和酯化反应，还可以参与Suzuki反应，实现羧酸到酮类化合物的转化。

1. 酰胺和多肽

• 酰胺合成

Mandal Bhubaneswar团队系统测试了CTSOAt在酰胺合成中的适用范围，包括芳香酸（吸电子和给电子基）、（长链）脂肪酸，以及芳香胺、脂肪胺和大位阻胺等胺类化合物。实验结果显示，目标化合物的收率普遍在90%以上，即便对于含有碱敏感基团Fmoc保护的底物，CTSOAt仍能高效催化反应，顺利得到相应的酰胺。

• 多肽合成

在同样条件下，CTSOAt被成功用于合成含有各种保护基和具有空间位阻的二肽和三肽，反应收率高，在立体构性保持方面表现优异，充分体现了其在复杂肽段组装中的适用性。

• 固相合成

在固相合成中，采用绿色溶剂10%DMSO/乙酸乙酯，于Rink amide MBHA树脂上采用Fmoc/t-Bu策略合成多肽序列，CTSOAt在所有测试序列中均得到了满意收率。其中在合成淀粉样蛋白-β (Aβ) 的核心片段类似物KLVFF时，收率56%，而HATU在相同条件下收率为27%。

• 药物修饰

CTSOAt还可用于多种药物分子的酰胺化结构修饰，如吉非罗齐，吲哚美辛等，这些案例进一步验证了其在大位阻，和低反应活性胺中的实用价值。

• 消旋化实验

为深入评估CTSOAt的抑制消旋能力，Mandal Bhubaneswar团队横向对比了现阶段比较主流的缩合试剂，如DEPBT、HBTU等，结果表明，CTSOAt可以在短时间内以95%的收率得到目标化合物且无消旋产物产生。

2. 酯的合成

CTSOAt同样适用于酯类化合物的合成，相较于胺类化合物，亲核性较弱的醇合成酯的收率普遍要低于酰胺，但仍能取得80%以上的收率，且产物构型保持优异。

CTSOAt介导的该类缩合反应机理如下：

羧酸在碱的作用下进攻CTSOAt，形成混酐中间体，然后HOAt片段中的氧负离子进攻混酐，形成活化的OAt酯，最后醇/胺进攻得到相应的酯和酰胺。在反应过程中会产生5-氯-噻吩-2-磺酸和HOAt副产物，两者经氯化亚砜处理后，能以50%的回收率得到CTSOAt。

3. 酮的合成

除常规缩合反应外，CTSOAt还可以参与Suzuki偶联反应，实现羧酸到酮类化合物的转化。不论带有吸电子基、给电子基还是大位阻的羧酸和硼酸，均能以中等偏上的收率得到目标化合物。

具体反应机理如下：在Pd催化下，经历氧化加成、转金属和还原消除等过程，实现羧酸至酮的转化。

CTSOAt是一种新型的、可回收的缩合试剂，具有优异的官能团耐受性和位阻耐受性。该试剂不仅能够高效促进酰胺、酯的合成，并显著抑制消旋化现象的发生，还在药物分子的修饰及固相合成中也展现出广阔的应用前景。不仅如此，该试剂还能够参与Suzuki偶联反应，实现羧酸到酮类化合物的转化。总的来说，CTSOAt的开发，为合成化学及相关领域给予了新的有力工具。

参考文献：

[1] Roy, S.; Rahaman, S. R.; Sarkar, A., Mandal, B. Sulfonate Derivative of HOAt (CTSOAt) as a Coupling Reagent for the Construction of C−N, C−O, and C−C Bonds[J]. J. Org. Chem. 2025, 90, 34, 12061–12079.